原料藥要進(jìn)行的試驗(yàn)有那些?
原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn)。
(一)影響因素試驗(yàn)
此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物,為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行,將供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿),攤成≤5mm 厚的薄層,疏松原料藥攤成≤10mm 厚薄層,進(jìn)行以下試驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化,應(yīng)考慮其潛在的危害性,必要時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。
高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器中,60℃溫度下放置10 天,于第5 天和第10 天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品含量低于規(guī)定限度則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無明顯變化,不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。
高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中,在25℃分別于相對(duì)濕度90%±5%條件下放置10 天,于第5 天和第10 天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè),同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量,以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上,則在相對(duì)濕度75%±5%條件下,同法進(jìn)行試驗(yàn);若吸濕增重5%以下,其他考察項(xiàng)目符合要求,則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液,根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求,可以選擇NaCl 飽和溶液(相對(duì)濕度75%±1%,15.5~60℃),KNO3
飽和溶液(相對(duì)濕度92.5%,25℃)。
強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi),于照度為4500 lx±500 lx 的條件下放置10 天,于第5 天和第10 天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè),特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置,建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”,也可用光櫥,在箱中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié),箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量,箱上配有照度計(jì),可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度,光照箱應(yīng)不受自然光的干擾,并保持照度恒定,同時(shí)防止塵埃進(jìn)入光照箱內(nèi)。
此外,根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn),探討pH 值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響,并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。
(二)加速試驗(yàn)
此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化,探討藥物的穩(wěn)定性,為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批,按市售包裝,在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6 個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對(duì)濕度±5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1 個(gè)月、2 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月末分別取樣一次,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下,如6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的情況下(可用Na2CrO4 飽和溶液,30℃,相對(duì)濕度64.8%)進(jìn)行加速試驗(yàn),時(shí)間仍為6 個(gè)月。加速試驗(yàn),建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20~60℃)。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器,設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度,且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻,并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。對(duì)溫度特別敏感的藥物,預(yù)計(jì)只能在冰箱中(4~8℃)保存,此種藥物的加速試驗(yàn),可在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下進(jìn)行,時(shí)間為6 個(gè)月。
(三)長期試驗(yàn)
長期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品三批,市售包裝,在溫度25℃±2℃,相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12 個(gè)月,或在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的條件下放置12 個(gè)月,這是從我南方與北方氣候的差異考慮的,至于上述兩種條件選擇那一種由試驗(yàn)者自已確定。每3個(gè)月取樣一次,分別于0 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12 個(gè)月以后,仍需繼續(xù)考察,分別于18 個(gè)月、24 個(gè)月、36 個(gè)月,取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0 月比較,以確定藥物的有效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性,一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小,則取其平均值為有效期,若差別較大則取其zui短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明,測(cè)定結(jié)果變化很小,說明藥物是很穩(wěn)定的,則不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥物,長期試驗(yàn)可在溫度6℃±2℃的條件下放置12 個(gè)月,按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè),12 個(gè)月以后,仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期。